A idéia de criação de uma liga de futebol americano profissional veio de Jim Thorpe, medalhista olímpico e treinador do Canton Bulldogs e Leo Lyons, dono do Rochester Jeffersons, times que disputavam a Ohio League, eles foram inspirados no sucesso da Major League Baseball, contudo seus planos foram adiados devido a Primeira Guerra Mundial e a gripe espanhola.

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Em agosto de 1920 em Canton, Ohio, a liga foi formalizada com o nome de American Professional Football Association com os times da Ohio League, mais os times de Buffalo All-Americans e Rochester da New York league, mais Detroit e Hammond, num total de 11 times, Jim Thorpe foi eleito o presidente da liga, contudo apenas 4 times participaram de todos os jogos do calendário. Dos times que jogaram a primeira temporada apenas 2 ainda existem, o Chicago Cardinals (atual Arizona Cardinals) e o Decatur Staleys (atual Chicago Bears). O Green Bay Packers foi criado em 1919, mas só entrou na liga em 1921. O nome National Football League foi adotado em 1922.

Na temporada de 1933 houve uma significativa mudança na liga, pela primeira vez ela faria mudanças nas regras do esporte (antes utilizava as regras do universitário), também houve a separação das conferências leste e oeste e também foi adotado o sistema de playoffs. Em 1936 a liga adotou o sistema de drafts para a contratação de jogadores.

Com o fim da Segunda Guerra Mundial surgiu uma nova liga em 1946 para rivalizar com a NFL, era a AAFC (All-America Football Conference), apesar de atrair grande público a liga não conseguiu sucesso devido a dominação do Cleveland Browns e acabou em 1949.

Em 1950 houve a primeira fusão da NFL com a AAFC, e os times do Cleveland Browns, o Baltimore Colts e o San Francisco 49ers entraram para a NFL, ainda no mesmo ano o Los Angeles Rams foi o primeiro time da liga a ter jogos televisionados. O futebol americano profissional começou a ganhar popularidade com o Jogo de Campeonato da NFL em 1958, que viu recordes de audiência na televisão e um jogo muito emocionante decidido na prorrogação, até então o futebol americano universitário era mais popular que o profissional, e até hoje em algumas regiões dos Estados Unidos ainda é..

Em 1960 surgiu a AFL (American Football League). Formada para competir com a NFL, ela introduzia o jogo profissional para novas regiões do país e inovações no jogo.

A competição entre a duas ligas era muito cara, mas ambas conviveram em razoável trégua até o New York Giants, da NFL, assinar contrato com Pete Gogolak, considerado o chutador mais revolucionário da história da liga, em 1965. Em poucas semanas, jogadores estabelecidos na NFL assinaram contrato com times da AFL, o que fez a liga mais antiga passar a levar a sério sua concorrente.

Em 1966 as duas decidiram juntar-se em uma liga com duas conferências (começando no ano de 1970), decidindo o campeão em um jogo único a cada ano, o Super Bowl. Os 10 times da AFL, mais alguns times da NFL viraram parte da AFC (American Football Conference). Os times restantes da NFL constituíram a NFC (National Football Conference).

Com as duas grandes ligas juntas começou um grande crescimento do futebol americano profissional no país, foram criadas mais divisões em cada conferência, o que fez aumentar o número de times que disputavam os playoffs, a temporada de 1972 viu o único campeão invicto da história da liga, o Miami Dolphins, em 1977 entraram na liga o Seattle Seahawks e o Tampa Bay Buccaneers expandindo a liga para 28 times, completando a meta estabelecida para essa quantidade de times na fusão da AFL com a NFL, em 1978 os playoffs passaram a conter 10 times, com o sistema wildcard.

Uma greve dos jogadores em 1982 fez reduzir os jogos da temporada para 9 para cada time, um sistema especial de playoffs foi adotado contendo 16 times. Em 1987 outra greve dos jogadores fez a quantidade de jogos diminuir para 15. Em 1988 o Cardinals se transferiu de St. Louis para Phoenix.

Em 1990 os playoffs passaram a conter 12 times adicionando mais 2 aos wildcards. Em 1995 houve uma expansão para 30 times com a entrada do Carolina Panthers e do Jacksonville Jaguars e a realocação de 2 times de Los Angeles, o Rams que se transferiu para St. Louis e o Raiders que se transferiu para Oakland. Em 1997 o Houston Oilers se transferiu para Nashville e em 1999 mudou o nome para Tennessee Titans.

Em 2002 houve um reagrupamento de 3 para 4 divisões por conferência. Também no mesmo ano houve o ingresso do 32º time, o Houston Texans.

Em 2016 o St. Louis Rams formalizou sua mudança para Los Angeles e em 2017 o San Diego Chargers também se mudou para Los Angeles.